Fiziologia introductivă și farmacologia androgenilor – androgenii endogeni sunt bine cunoscuți pentru multe funcții în promovarea diferențierii sexuale și inducerea fenotipului masculin. La masculin, cei doi androgeni endogeni o mulțime de activi în promovarea acestor efecte sunt testosteronul (T) și dihidroxitestosterona (DHT). T este cel mai cantitativ androgen crucial în circulația sistemică, în timp ce DHT este cel mai abundent metabolit celular și o mulțime de puternici, în timp ce DHT este cel mai abundent metabolit celular și o mulțime de puternici, în timp ce puternică androgeni într -o mulțime de țesuturi sensibile la androgeni (excluzând mușchiul scheletului; Mainwaring 1977).
Efectele fiziologice ale androgenilor au fost discutate, având în vedere că anii 1930, când mai mulți anchetatori au observat că injecția de extracte urinare de sex masculin la câini nu numai că au promovat efecte androgene asupra tractului reproducător canin, dar a provocat și retenție de azot sau efect anabolic (Kochakian și Mrulin 1935) . Având în vedere că atunci s -au adunat multe informații despre diferitele efecte anabolice și androgene ale androgenilor exogeni asupra fiziologiei umane (Braunstien 1997). În timpul dezvoltării fetale, androgenii sunt cruciali în diferențierea corespunzătoare a sistemelor genitale masculine interne și externe. Ulterior, în timpul pubertății, androgenii mediază creșterea și integritatea funcțională a scrotului, epididimului, a deferențelor, veziculelor seminale, prostatei și penisului. În acest timp, androgenii stimulează, de asemenea, creșterea mușchilor scheletici, creșterea laringelui și stimulează spurt -ul de creștere pubertală. Atât creșterea părului ambalat, cât și creșterea părului sexual, precum și activitatea glandei sebacee sunt reglementate de androgeni pe parcursul ciclului de viață. În cele din urmă, androgenii joacă, de asemenea, o mulțime de roluri diverse la adult, inclusiv: roluri comportamentale (sexualitate, agresivitate, dispoziție și funcție cognitivă), ghidul spermatogenezei, ghidul metabolismului osoase, menținerea masei musculare și a funcției musculare, diverse efecte asupra cardiovascularului Sistemul și ghidul cancerului de prostată (Nieschlag și Behre 1998). Această listă este departe de a fi exhaustivă, deoarece androgenii, o mulțime de roluri de joc probabil în aproape fiecare organ și celulă a corpului. Pe măsură ce în plus, se efectuează investigații, efectele fiziologice suplimentare ale androgenilor endogeni vor fi cu siguranță descoperite.
Deși discuția scurtă anterioară a tratat efectele fiziologice ale androgenilor endogeni T și DHT, trebuie să se remarcă faptul că mulți steroizi exogeni au fost sintetizați în încercarea de a modifica raporturile anabolice la androgene în raport cu acești doi hormoni (pentru o revizuire a se vedea a se vedea a se vedea raporturile Vida 1969). În situații științifice de hipogonadism, este necesară înlocuirea t pentru a înlocui atât efectele anabolice, cât și cele androgene ale androgenilor endogeni deficitari. În astfel de situații, terapia T este justificată. Dar în alte situații de deficiență anabolică, cum ar fi sindroamele de irosire catabolică și administrarea de glucocorticoizi, agenții care promovează anabolismul (retenția de azot) în absența efectelor androgene sunt de dorit. Deși acești agenți au fost numiți inițial „steroizi anabolici”, încă nu a fost sintetizat niciun compus care disociază complet anabolic de efectele androgene. Drept urmare, acești agenți sunt încă denumiți în mod corespunzător steroizi androgeni anabolici (AAS). Interesant este că investigațiile ulterioare ale diverșilor compuși androgeni anabolici au demonstrat că o mulțime de (dar nu toți) dintre compușii cu afinitate foarte scăzută pentru receptorul androgen au o disociere mult mai completă a efectelor androgene și anabolice (Saartok și colab. 1984, Dahlberg și colab. 1981). Având în vedere că afinitățile lor relative de legare pot fi la fel de scăzute de 0,01, mecanismul de acțiune al steroizilor androgeni anabolici ar putea depinde direct de receptor în câteva situații. Aceste situații includ metabolismul intracelular substanțial al compușilor androgeni anabolici cu afinitate scăzută la compuși de afinitate ridicată sau la deplasarea dependentă de concentrație a receptorului legat de T și DHT de către compușii androgeni anabolici (Gustafsson și colab. 1984). În plus, chiar și în absența receptorilor androgeni viabili, acești compuși exercită efecte androgene anumite efecte sau anabolice în diferite țesuturi ale corpului (Rommerts 1998). Aceste observații pot oferi dovezi indirecte pentru distincte de acțiune dependente de receptori de androgeni (direcți) și de androgeni (indirecți) pentru diferitele steroizi androgeni anabolici endogeni și exogeni. De fapt, Rommerts și colab. Propun ca, deși distinct în unele țesuturi, acțiunea androgenă directă și indirectă să fie strâns legată în țesuturi sensibile la ambele efecte (Rommerts 1998). Pe măsură ce cercetarea androgenă devine mult mai avansată și se concentrează pe examinarea receptorului androgenului, a elementelor de acțiune a androgenului nuclear și a semnalizării androgenelor, cercetătorii se apropie de disocierea dorită a efectelor anabolice și androgene.
Acțiune androgenă – mecanisme directe și indirecte
Acțiunea androgenă asupra celulelor țintă rămâne doar parțial characterizat și înțeles. Anchetatorii originali au considerat că androgenii și-au exercitat efectele doar printr-un receptor citosolic de androgeni prezent doar în țesuturile dependente de sex ale corpului. Astăzi știm că situația este mult mai complexă, deoarece efectele directe sau genomice, precum și efectele indirecte sau non-genomice au fost descoperite în aproape fiecare țesut al corpului. În plus, receptorii androgeni au fost localizați în multe țesuturi care nu se consideră sensibile la androgeni. Folosind tehnici de legare a radioligandului, teste de schimb biochimic și tehnici imunohistochimice, este clar că receptorii androgeni sunt prezenți atât în compartimentele celulare citosolice, cât și în cele celulare nucleare (Sar și colab., 1990).
Deși androgenii posedă atât acțiuni genomice (directe), cât și non-genomice (indirecte), s-a crezut că majoritatea acțiunii lor se face prin activarea directă a transcripției ADN-ului cu ajutorul interacțiunilor de afinitate ridicată cu receptorii androgeni intracelulari (AR). Cel puțin este totuși, deoarece aceste interacțiuni au fost studiate în cele mai multe detalii. Deși interacțiunile dependente de receptori se pot dovedi în cele din urmă cantitativ, o mulțime de importante, deoarece acțiunile independente ale receptorilor androgeni continuă să fie descoperite, valoarea acestor interacțiuni non-genomice poate arunca o nouă lumină asupra efectelor androgenului.
S -a demonstrat că unele țesuturi sensibile la androgeni nu constau în elemente de acțiune nucleară androgenă (sunt). În plus, alte țesuturi sensibile la androgeni nu constau din receptori de androgeni intracelulari viabili datorită insensibilității AR, absenței AR sau blocajului AR. Drept urmare, s -a emis ipoteza că androgenii endogeni (T și DHT, de exemplu) pot acționa indirect asupra celulelor fără prezența unui AR. În acest scop, se crede că androgenii ar putea acționa ca mediatori ai factorilor de transcripție secundară; ca să poată acționa în ghidul mediatorilor autocrini și paracrini ai expresiei genice; sau că ar putea influența secreția altor hormoni care mediază efectele androgene în țesuturile îndepărtate (Verhoeven și Swinnen 1999). În plus, se crede că unele dintre aceste efecte pot fi rezultatul interacțiunii androgene legate de proteine plasmatice cu receptorii extracelulari (Rommerts 1998). Unele dintre efectele postulate ale androgenilor non-genomici, independenți de AR, includ:
-Creșterea atât în mRNA derivată la ficat, cât și la nivel local, IGF-I și IGF-I (Arnold și colab., 1996, Mauras și colab. 1998) -plasarea glucocorticoizilor din receptorul glucocorticoidului și interferența legării glucocorticoizi la elementele de acțiune a glucocorticoidului (Hickson și , Danhaive și Rousseau 1986, Danhaive și Rousseau 1988) -Eliberarea mai multor „andromedine” autocrine, inclusiv factorul de creștere indus de androgeni, factorul de creștere derivat din Schwannoma, factorul de creștere a keratinocitelor și factorul de creștere a fibroblastului, pentru a numi câteva (Tanaka și colab. 1992 , Sonoda și colab., 1992, Yan și colab. 1992) -transmembrana Influxul de calciu extracelular (Koenig și colab. 1989, Lieberherr și Grosse 1994, Steinsapir și colab., receptor extracelular (Peterziel 1998)
Deși acțiunile indirecte de androgeni discutate mai sus sunt încă supuse speculațiilor, dovezile pentru acțiunea independentă a receptorilor androgeni devin mult mai impresionante. Pe de altă parte, acțiunea androgenă directă este bine caracterizată.
Cu toate acestea, există o oarecare ambiguitate cu privire la faptul că androgenul leagă AR în citosol sau în membrana nucleară. Indiferent, AR este de obicei legat de proteina de șoc termic 90 care menține starea inactivă AR și afinitatea de legare a hormonului AR (Fang și colab., 1996). Cu toate acestea, la legare, acțiunea directă androgeni este inițiată ca proteine de șoc inhibitor de căldură sunt eliberate de receptorul androgenului. AR este apoi fosforilat și suferă o schimbare conformațională necesară pentru translocare și dimerizare (Grino și colab., 1987). Deși în receptorul de tip sălbatic, această legare a ligandului este necesară pentru activitatea transcripțională, un receptor in vivo cu un domeniu de legare ligand șters are o activitate transcripțională. Acest lucru poate indica faptul că domeniul de legare neligandat este de fapt un represor al acțiunii receptorului datorită constrângerilor conformaționale ale receptorului nelimitat care posedă domeniul de legare a ligandului (Jenster și colab., 1991). Odată ajuns în nucleu (fie prin legarea directă acolo, fie prin translocare), receptorul fosforilat este dimerizat și se leagă de un element de acțiune androgen ADN (sunt). Elementul de acțiune hormonală, care este legat și de alți receptori hormonali din această familie, este o secvență de 15 perechi de baze responsabile de inițierea transcrierii. Odată legate, alte transcripții care reglementează proteine sau co-activatori pot lega, de asemenea, complexul AR-au pentru a stabiliza promotorul genei reglementate (Shibata și colab., 1997, Kang 1999). Astfel de co-activatori includ proteine precum ARA 54, ARA 55, ARA 70, ARA 160 (Yeh și colab. 1996,Hsiao și colab., 1999). Această legare a acestor co-factori are ca rezultat în cele din urmă ghidul ratei de transcripție. ARNm -ul rezultat din transcrierea dependentă de androgeni este apoi procesată și transportată la ribozomi unde este tradus în proteine care pot modifica funcția celulară. Deși mecanismul de mai sus este de departe cel mai predominant, în unele țesuturi există dovezi pentru o activare dependentă de ligand independentă a activității transcripționale cu ajutorul AR. După cum s -a subliniat mai sus, un receptor neligandat cu o ștergere a domeniului de legare a ligandului poate avea activitate. Aceasta indică activitate în absența legării ligandului. În plus, aspectele de creștere (factorul de creștere asemănător insulinei, factorul de creștere a keratinocitelor și factorul de creștere epidermială), precum și activatorii proteinei kinazei A ar putea fi capabili să inducă un AR transcripțional activ în absența legării ligandului (Culig și colab. 1995, Nazareth și Weigel 1996). Unii dintre acești activatori de transcriere independentă a ligandului pot acționa prin influențarea stării de fosforilare AR.
Receptorul de androgeni
Receptorul de androgeni este un membru al familiei receptorilor de steroizi de factori de transcripție nucleară. Această familie este un grup de aspecte de transcriere nucleară legate structural care mediază acțiunea hormonilor steroizi. Familia receptorilor de steroizi include alți trei receptori, inclusiv receptorul glucocorticoid, receptorul mineralocorticoid și receptorul progesteronului (Beato 1989). Deși există mai multe regiuni ale fiecărui receptor care sunt heterologe, domeniile de legare a ligandului și de legare a ADN-ului sunt surprinzător de puternic conservate (Sheffeild-Moore 2000). În plus față de omologia lor structurală, acești receptori sunt, de asemenea, legați de capacitatea lor de a activa transcrierea genelor cu ajutorul aceluiași element de acțiune a hormonului ADN (Quigley și colab., 1995).
Există două forme caracterizate ale receptorului androgen. Prima formă și predominantă este o proteină de 110-114 kDa de aminoacizi 910-919 (Jenster și colab. 1991, Wilson și colab. 1992, Liao și colab. 1989). Al doilea este o proteină mai mică de 87 kDa de aproximativ 720-729 aminoacizi în lungime, care constituie doar aproximativ 4-26% din receptorii androgeni detectabili localizați în țesuturi variate (Wilson și McPhaul 1996). Relevanța acestei a doua formă de receptor nu este cunoscută, dar receptorul de lungime completă a fost bine caracterizat. Izolarea și caracterizarea acestei forme a ADNc -ului receptorului de androgeni umani a permis secvențierea constituenților săi de aminoacizi (Chang și colab. 1989).
Receptorul de androgeni uman este un singur polipeptid format din patru domenii funcționale discrete (Quigley 1998).
Regiunea A/B este domeniul N-terminal al AR și cuprinde peste jumătate din proteina receptorului (reziduuri 1-537). În acest domeniu se află o regiune de activare a transcripției și mai multe regiuni de întinderi de aminoacizi homopolimerici care pot fi cruciale în reglarea transcripțională. Aceste întinderi de aminoacizi pot fi, de asemenea, cruciale în interacțiunile cu alte regiuni ale proteinei receptorului și în a descoperi structura tridimensională a receptorului. Printre cei patru membri ai familiei receptorilor de steroizi, această regiune este slab conservată atât în lungime, cât și în asemănarea secvenței (Evans 1988). Regiunea C a AR (reziduuri 559-624) este domeniul de legare a ADN-ului. Această regiune este compusă din două „degete de zinc” pliate, care fiecare legând un ion de zinc. Primul deget de zinc este responsabil pentru recunoașterea secvenței ADN țintă, în timp ce al doilea stabilizează interacțiunea receptorului ADN prin contactul cu coloana vertebrală a fosfatului ADN (Freedman 1992, Berg 1989). Între membrii familiei receptorilor de steroizi, această regiune este cea mai conservată. La suprapunerea dintre regiunile dintre C și D, există o secvență de direcționare nucleară (aminoacizi 617-633) care este responsabilă pentru translocarea dependentă de androgeni de la citosol în nucleu (Jenster 1993). Regiunea D, sau regiunea balamalei (reziduuri 625-669) pare să fie responsabilă pentru modificările conformaționale dependente de androgeni ale AR. În plus, unul dintre siturile de fosforilare AR este localizat în această regiune (Zhou și colab. 1995). În cele din urmă, e r
